近日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头开展的JUPITER-06研究结果发表在Cell Press旗下权威学术期刊 Cancer Cell（IF:31.734）上，该项研究结果显示，与安慰剂联合化疗相比，特瑞普利单抗联合TP化疗（紫杉醇+顺铂）一线治疗晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者可显著改善患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），且无论PD-L1表达如何，该联合方案均有疗效，同时显著提高客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），安全性可管理，为晚期食管鳞癌的治疗提供了新的一线治疗方案。徐瑞华教授和王峰教授为文章共同通讯作者。 官网截图 与安慰剂联合化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗可显著延长ESCC患者PFS，可使疾病进展或死亡风险降低42%（HR=0.58，P＜0.0001）； 与安慰剂联合化疗组相比，特瑞普利单抗联合化疗组的中位OS显著延长（17.0个月 vs. 11.0个月，HR=0.58，P=0.0004），且患者死亡风险降低42%； 与安慰剂联合化疗组相比，特瑞普利单抗联合化疗组ORR提高17.2%（69.3% vs 52.1%）。 君实生物首席医学官Patricia Keegan博士表示: 此次JUPITER-06研究在国际权威同行评议期刊上发表的具有临床意义的结果，证明了特瑞普利单抗作为一线治疗能够为晚期或转移性食管鳞癌患者带来显著受益。 特瑞普利单抗通过独特的结合表位与T细胞表面 PD-1 FG 环相互作用，并在结合后诱导强劲的受体内吞作用，从而使 T 细胞表面的 PD-1 持续减少。我们认为这种独特的作用可以使T细胞针对肿瘤抗原产生更积极的应答，因此在我们的临床试验中，包括 JUPITER-06研究，都在密切监测 PD-L1 的表达以及 PD-L1 高表达和低表达患者对抗PD-1抗体治疗的临床疗效。 2021年ESMO年会JUPITER-06研究数据首次亮相，中山大学肿瘤防治中心王峰教授在大会上进行了口头汇报（编号：1373MO），引起广泛讨论，并受邀在2021年第36届癌症免疫治疗学会（SITC）年会上进行口头汇报。而本次JUPITER-06研究成果发表在权威学术期刊上，再次突显国际学术界对研究的认可。 本次发表时，Cancer Cell 同时刊登了来自日本国立癌症研究中心中央医院Ken Kato博士作为通讯作者的随刊社评，文章中提到，“JUPITER-6 研究显示，与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗为既往未接受过治疗的晚期ESCC患者带来了优越的无进展生存期和总生存期，这为免疫检查点抑制剂是晚期ESCC一线治疗的关键药物提供了确凿证据。” 食管癌是全球十分常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率均位居前列，新诊断的患者病理类型以食管鳞癌（ESCC）为主。亚洲属于高发区域，其中90%的食管癌属于食管鳞癌。食管癌患者早期症状较轻，常常确诊时即为晚期。对于晚期或转移性食管鳞癌患者，当前一线治疗多采用含铂双药化疗方案，但由于不同方案疗效相似，且生存获益有限，因此临床迫切需要新的药物和治疗方案。 特瑞普利单抗单药或其联合化疗方案的前期临床研究发现，其在治疗ESCC中的优势显著。这为开展JUPITER-06研究奠定了科学基础。 JUPITER-06是一项中国多中心、随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究（NCT03829969），旨在评估与安慰剂联合化疗相比，特瑞普利单抗联合紫杉醇/顺铂（TP）用于晚期ESCC一线治疗的疗效及安全性。 该研究共纳入了514例未经治疗的晚期/转移性ESCC患者，随机分配至特瑞普利单抗联合TP化疗组（n=257）或安慰剂联合TP化疗组（n=257），分别接受特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗方案治疗最多6个周期，随后接受特瑞普利单抗或安慰剂维持治疗。基于ECOG评分（0 vs 1）和放疗史（有 vs 无）进行分层。主要联合终点为由盲态独立评审委员会（BICR）根据RECIST v1.1进行评估的无进展生存 （PFS） 和总生存 （OS）结果。 研究者按照预定研究计划进行PFS分析（数据截至2021年3月22日）的同时，开展了OS的期中分析。两组中位随访时间均为7.1个月。 特瑞普利单抗联合TP化疗可显著改善患者PFS，疾病进展或死亡风险降低42% 经BICR评估，安慰剂联合化疗组中位PFS为5.5个月，特瑞普利单抗联合化疗组PFS为5.7个月，疾病进展或死亡风险降低42%（HR=0.58，95% CI：0.46-0.74，P＜0.0001）； 各关键亚组分析显示，在特瑞普利单抗联合化疗组均能观察到PFS改善。PD-L1表达分析显示，无论PD-L1表达如何，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗均显示出治疗有效性：PD-L1联合阳性分数（CPS）≥1亚组中，特瑞普利单抗联合化疗显著降低42%疾病进展或死亡风险（HR=0.58，95% CI：0.44-0.75 , P<0.0001），PD-L1 CPS<1亚组中，HR 为0.66 (95% CI：0.37-1.19，P=0.1652)；在PD-L1 CPS≥10和<10亚组中，特瑞普利单抗联合化疗组HR分别为0.65(95% CI：0.45–0.92，P=0.0162)和0.56(95% CI：0.41–0.78，P=0.0004)。 特瑞普利单抗联合化疗组的1年PFS率为27.8%，比安慰剂联合化疗组提高了21.7%，有更多患者获益。 特瑞普利单抗联合TP化疗可显著延长患者OS，死亡风险降低42% 经BICR评估，安慰剂联合化疗组中位OS为11.0个月，特瑞普利单抗联合化疗组的中位OS显著延长，达到17.0个月，患者死亡风险降低42%（HR=0.58，95% CI：0.43-0.78 , P=0.0004）； 截至2021年3月22日OS分析（ITT人群） 除女性亚组受限于样本量外，其余亚组中均能观察到特瑞普利单抗联合化疗组的OS获益； 特瑞普利单抗联合化疗组的1年OS率为66.0%，比安慰剂联合化疗组提高了22.3%，更多患者可能获益。 特瑞普利单抗联合化疗组客观缓解率（ORR）近七成，疾病控制率（DCR）近九成 BICR根据RECIST v1.1进行评估的肿瘤缓解情况 安全性方面，相比安慰剂联合化疗组，特瑞普利单抗联合化疗组≥3级治疗期间不良事件（TEAE）发生率为73.2% vs 70.0%，与研究治疗相关的致死性AE分别为0.4% vs 1.2%，严重不良事件发生率为36.2% vs 28.8%、输注相关反应发生率为3.5% vs 3.1%，因TEAE停药的比例分别为11.7%和6.2%。两组中最常见的≥3级TEAE包括中性粒细胞减少症（42.4% vs 33.1%）、白细胞减少症（20.2% vs 13.2%）和贫血（10.9% vs 14.8%）。两组中免疫相关不良事件（irAE）发生率分别为37.0% vs 26.5%，≥3级irAE发生率分别为7.0% vs 1.6%。两组中最常见（发生率≥4%）的irAE包括皮疹（10.1% vs 3.5%）、甲状腺功能减退（5.8% vs 3.5%）和瘙痒（4.3% vs 1.6%）。 值得一提的是，JUPITER-06研究纳入对象均为中国食管鳞癌患者，在西方国家，鳞癌仅占食管癌病理类型的30%，因此特瑞普利单抗联合化疗对食管腺癌或西方人群的疗效有待进一步研究。但研究者认为，JUPITER-06研究结果可以外推至西方晚期食管鳞癌患者中，在纳入了白种人和亚洲人种的CheckMate 648研究中发现，免疫联合化疗在ESCC患者中的疗效和生存结果并无种族差异，此外，目前东西方国家关于晚期ESCC治疗的指南推荐是相似的。 JUPITER-06研究证实，与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合TP化疗一线治疗ESCC患者可以获得显著更优的PFS和OS，研究达到双终点阳性结果，且安全性可管理。研究还将继续随访OS数据，研究者认为，JUPITER-06研究有望为晚期或转移性ESCC患者提供新的一线标准治疗方案。 参考文献 1. Wang et al., Toripalimab plus chemotherapy in treatment-naive, advanced esophageal squamous cell carcinoma (JUPITER-06): A multi-center phase 3 trial, Cancer Cell. 2022. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.02.007 2. Yamamoto and Kato, JUPITER-06 establishes immune checkpoint inhibitors as essential first-line drugs for the treatment of advanced esophageal squamous cell carcinoma, Cancer Cell. 2022. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.02.009 
JUPITER-06 研究结果显示
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